Warburg e cancro: quando o passado ilumina o futuro da oncologia

O legado de Otto Warburg: uma verdade incómoda?

Otto Warburg descobriu um facto absoluto e ainda hoje incontestado: as células cancerosas consomem açúcar avidamente e fermentam-no, mesmo quando dispõem de oxigénio.

Durante décadas, esta observação foi considerada uma «bizarria» secundária. O dogma que se instalou a partir da década de 1970 era o seguinte: «O cancro é uma doença dos genes (mutações do ADN). O metabolismo estranho é apenas uma consequência dessas mutações, um sintoma entre outros.»

Em consequência, a investigação concentrou-se a 99 % na sequenciação do ADN e na procura de genes defeituosos, deixando o metabolismo e as mitocôndrias aos bioquímicos puros, longe dos serviços de oncologia.

A reabilitação por Schwartz: e se Warburg tivesse razão quanto à causa?

A abordagem intelectual de Laurent Schwartz consistiu em reabrir o processo Warburg com uma pergunta simples e provocadora: e se este metabolismo não fosse um sintoma, mas o motor?

Schwartz não afirma que Warburg tinha razão em tudo (a ciência de 1930 ignorava o ADN), mas sugere que a intuição central de Warburg foi deitada fora com a água do banho. Ao reler Warburg à luz da biologia moderna, Schwartz propõe uma síntese:

1. A falência energética: Warburg dizia «as mitocôndrias estão avariadas».
2. A resposta moderna: sabe-se hoje que as mitocôndrias nem sempre estão «avariadas» fisicamente, mas estão frequentemente inibidas do ponto de vista funcional ou hiperpolarizadas (bloqueadas).
3. A conclusão de Schwartz: quer a mitocôndria esteja avariada ou bloqueada, o resultado é o mesmo para a célula: ela sufoca. Tem de fermentar. E essa fermentação (efeito Warburg) é o motor que leva a célula a dividir-se e a resistir à morte.

Porque é importante esta releitura nos dias de hoje?

Esta mudança de perspetiva é crucial para o doente.

• Se o metabolismo de Warburg é apenas um «sintoma», pode ignorar-se e continuar a perseguir os genes.
• Se o metabolismo de Warburg é um «motor» necessário ao tumor (como pensa Schwartz), então bloquear esse metabolismo ou restaurar a respiração mitocondrial torna-se um alvo terapêutico de primeira ordem.

É aí que reside a esperança: enquanto o genoma de um tumor é um caos instável que muda a todo o momento (tornando difíceis, a longo prazo, as terapias dirigidas), o perfil metabólico de Warburg é notavelmente estável e universal na maioria dos cancros agressivos.

Dirigir a ação contra o efeito Warburg (cortar o fornecimento de açúcar, impedir a fermentação ou reativar a mitocôndria) poderia ser o calcanhar de Aquiles comum a numerosos cancros.

Um debate científico saudável, mas desequilibrado

Importa notar, com benevolência, que a comunidade científica não é «contra» esta ideia por princípio. De facto, há cerca de 10 anos que a oncologia metabólica (o domínio que estuda o metabolismo do cancro) está em plena expansão. Surgem milhares de artigos. Redescobre-se que Warburg tinha visto bem quanto à importância do fenómeno.

Contudo, a passagem da «teoria interessante» à «terapia disponível» está bloqueada. Porquê?

• A complexidade: o metabolismo é uma rede complexa, difícil de manipular sem afetar as células saudáveis.
• O muro económico: as moléculas capazes de atuar sobre o efeito Warburg e as mitocôndrias são muitas vezes moléculas antigas, «banais» e livres de direitos (como o dicloroacetato, o azul de metileno ou a metformina).

A realidade da investigação farmacêutica

É um ponto que importa abordar sem cólera, mas com lucidez. O desenvolvimento de um novo medicamento anticancerígeno custa centenas de milhões de euros (ensaios clínicos, regulação). Esse custo só é suportável por uma empresa privada se uma patente garantir um monopólio de venda durante 20 anos para recuperar o investimento.

Uma molécula como o azul de metileno ou as que visam o efeito Warburg já não são patenteáveis. Por definição, ninguém porá 100 milhões de euros em cima da mesa para provar a sua eficácia, pois, uma vez provada, qualquer laboratório de genéricos poderia vendê-la a baixo preço no dia seguinte.

Não é que a ciência tenha «provado que não funciona». É, muitas vezes, que o sistema económico não permite construir a prova de que funciona. A teoria de Schwartz sobre Warburg permanece, assim, numa zona cinzenta: biologicamente plausível, apoiada por pequenos estudos e por casos clínicos, mas órfã dos grandes ensaios clínicos «gold standard» por falta de um modelo económico viável.

Conclusão

A releitura de Warburg por Schwartz é um contributo intelectual maior que devolve o bom senso biológico ao centro do debate. Recorda que o cancro é também uma doença da energia e da matéria, e não apenas da informação genética. Mesmo que nem todas as respostas estejam ainda disponíveis, esta via metabólica oferece pistas de esperança racionais e fisiológicas que merecem, mais do que nunca, a atenção da investigação pública e filantrópica.