Warburg e il cancro: quando il passato illumina il futuro dell'oncologia
La storia della scienza è fatta di scoperte, di oblii e poi di riscoperte. Il rapporto tra il lavoro di Otto Warburg (Premio Nobel 1931) e la visione contemporanea portata avanti da ricercatori come Laurent Schwartz ne è l'esempio perfetto. Non si tratta di una contrapposizione tra « vecchia scienza » e « nuova scienza », ma piuttosto di una rilettura feconda di un'osservazione fondamentale che forse è stata troppo in fretta archiviata.
L'eredità di Otto Warburg: una verità scomoda?
Otto Warburg ha scoperto un fatto assoluto e tuttora incontestato: le cellule cancerose consumano avidamente zucchero e lo fermentano, anche quando dispongono di ossigeno.
Per decenni questa osservazione è stata considerata una « stranezza » secondaria. Il dogma affermatosi a partire dagli anni Settanta era il seguente: « Il cancro è una malattia dei geni (mutazioni del DNA). Il metabolismo anomalo non è che una conseguenza di tali mutazioni, un sintomo fra tanti. »
Di conseguenza, la ricerca si è concentrata al 99 % sul sequenziamento del DNA e sull'individuazione dei geni difettosi, lasciando il metabolismo e i mitocondri ai biochimici puri, lontano dai reparti di oncologia.
La riabilitazione operata da Schwartz: e se Warburg avesse avuto ragione sulla causa?
L'approccio intellettuale di Laurent Schwartz è consistito nel riaprire il dossier Warburg con una domanda semplice e provocatoria: e se quel metabolismo non fosse un sintomo, bensì il motore?
Schwartz non sostiene che Warburg avesse ragione su tutto (la scienza del 1930 ignorava il DNA), ma suggerisce che l'intuizione centrale di Warburg sia stata gettata via insieme all'acqua sporca. Rileggendo Warburg alla luce della biologia moderna, Schwartz propone una sintesi:
- Il fallimento energetico: Warburg affermava « i mitocondri sono rotti ».
- La risposta moderna: oggi sappiamo che i mitocondri non sono sempre « rotti » fisicamente, ma sono spesso funzionalmente inibiti o iperpolarizzati (bloccati).
- La conclusione di Schwartz: che il mitocondrio sia rotto o bloccato, il risultato per la cellula è il medesimo: essa soffoca. È costretta a fermentare. E questa fermentazione (effetto Warburg) è il motore che spinge la cellula a dividersi e a resistere alla morte.
Perché questa rilettura è importante oggi?
Questo cambiamento di prospettiva è cruciale per il paziente.
- Se il metabolismo di Warburg è soltanto un « sintomo », lo si può ignorare e continuare a dare la caccia ai geni.
- Se il metabolismo di Warburg è un « motore » necessario al tumore (come ritiene Schwartz), allora bloccare questo metabolismo o ripristinare la respirazione mitocondriale diventa un bersaglio terapeutico di primo piano.
È qui che risiede la speranza: mentre il genoma di un tumore è un caos instabile che muta di continuo (rendendo difficili nel tempo le terapie mirate), il profilo metabolico di Warburg è notevolmente stabile e universale nella maggior parte dei tumori aggressivi.
Colpire l'effetto Warburg (interrompere l'apporto di zucchero, impedire la fermentazione o riattivare il mitocondrio) potrebbe rappresentare il tallone d'Achille comune a numerosi tumori.
Un dibattito scientifico sano ma squilibrato
Va osservato con benevolenza che la comunità scientifica non è « contraria » a questa idea per principio. Anzi, da una decina d'anni l'oncologia metabolica (la disciplina che studia il metabolismo del cancro) è in piena espansione. Escono migliaia di articoli. Si riscopre che Warburg aveva visto giusto sull'importanza del fenomeno.
Tuttavia, il passaggio dalla « teoria interessante » alla « terapia disponibile » resta bloccato. Perché?
- La complessità: il metabolismo è una rete complessa, difficile da manipolare senza intaccare le cellule sane.
- Il muro economico: le molecole capaci di agire sull'effetto Warburg e sui mitocondri sono spesso molecole antiche, « banali » e prive di brevetto (come il dicloroacetato, il blu di metilene o la metformina).
La realtà della ricerca farmaceutica
È un punto che va affrontato senza rabbia ma con lucidità. Lo sviluppo di un nuovo farmaco antitumorale costa centinaia di milioni di euro (sperimentazioni cliniche, iter regolatorio). Tale costo è sostenibile per un'impresa privata solo se un brevetto garantisce il monopolio di vendita per vent'anni, in modo da recuperare l'investimento.
Una molecola come il blu di metilene o quelle che colpiscono l'effetto Warburg non sono più brevettabili. Per definizione, nessuno metterà 100 milioni di euro sul tavolo per dimostrarne l'efficacia, poiché, una volta dimostrata, qualsiasi laboratorio di generici potrebbe venderla a basso prezzo il giorno seguente.
Non è che la scienza abbia « dimostrato che non funziona ». È spesso il fatto che il sistema economico non consente di costruire la prova che funziona. La teoria di Schwartz su Warburg resta dunque in una zona grigia: biologicamente plausibile, sostenuta da piccoli studi e da casi clinici, ma orfana dei grandi studi clinici « gold standard » per mancanza di un modello economico sostenibile.
Conclusione
La rilettura di Warburg operata da Schwartz è un contributo intellettuale di primo piano, che riporta il buon senso biologico al centro del dibattito. Ricorda che il cancro è anche una malattia dell'energia e della materia, e non soltanto dell'informazione genetica. Anche se non tutte le risposte sono ancora disponibili, questa via metabolica offre piste di speranza razionali e fisiologiche che meritano, più che mai, l'attenzione della ricerca pubblica e filantropica.